NEFROPATII GLOMERULARE ACUTE

                           

 Mecanisme patogenice ale afectarii glomerulare

Glomerulul este o retea capilara modificata care furnizeaza un ultrafiltrat plasmatic spatiului Bowman, portiunea cea mai proximala a tubului renal.

            In cei 2 rinichi maturi sunt prezenti aprox. 1,6 milioane glomeruli (0,5-2,4 milioane), care produc impreuna 120-180 l ultrafiltrat zilnic.

            Rata filtrarii glomerulare (RFG) este dependenta de fluxul sanguin glomerular, presiunea de ultrafiltrare si aria suprafetei de filtrare. Acesti parametri sunt strans reglati prin modificari in tonusul arteriolar aferent si eferent (pentru fluxul sanguin si presiunea de ultrafiltrare) si contractia celulelor mesangiale (pentru aria suprafetei de filtrare). Tonusul arteriolar si contractilitatea celulelor mesangiale sunt la randul lor modulate prin factori neuroumorali, reflexe locale mienterice si substante vasoactive  derivate din endoteliu ca NO, PGI₂, endotelinele.

            La oamenii sanatosi endoteliul glomerular este antitrombotic si antiadeziv pentru leucocite si plachete, prevenind tromboza vasculara si inflamatia in timpul procesului de filtrare.

            Filtrarea majoritatii proteinelor plasmatice si tuturor celulelor sanguine este impiedicata ca o consecinta a incarcarii fizico-chimice si electrostatice caracteristice barierei de filtrare glomerulara, ultima fiind compusa din endoteliul glomerular fenestrat, membrana bazala (MB) si procesele podocitare si diafragmele celulelor epiteliala viscerale (podocite). Epiteliul parietal faciliteaza filtrarea glomerulara prin mentinerea integritatii spatiului Bowman. Virtual, orice leziune glomerulara determina alterarea filtrarii glomerulare sau aparitia proteinelor plasmatice si celulelor sanguine in urina.

            Termenii “glomerulonefrita”- “glomerulopatie” sunt folositi pentru a denumi afectarea glomerulara, primul termen pentru afectare cu evidenta inflamatiei ca infiltratul leococitar, depozitele de anticorpi si activarea complementului.

            Bolile glomerulare sunt clasificate ca:

a).-primare – cand patologia se limiteaza la rinichi si orice alte manifestari sistemice sunt consecinta directa a disfunctiei glomerulare: edemul pulmonar, HTA, sindromul uremic. De obicei, dar nu intotdeauna, termenul primar este sinonim cu idiopatic.

b).-secundare – cand fac parte dintr-o boala multisistemica.

1. Acuta: afectare glomerulara care survine in zile – saptamani.
2. Subacuta sau rapid progresiva care apare in saptamani sau cateva luni.
3. Cronica: apare in mai multe luni sau ani.

Se mai clasifica in:

-          focale cand intereseaza < 50 % din glomeruli

-          difuze cand intereseaza > 50 % din glomeruli.

-          Segmentare cand intereseaza o parte a glomerulului

-          Globale cand intereseaza tot ghemul glomerular.

Termenul de « proliferativa » este folosit pentru a descrie o crestere a numarului celulelor glomerulare, care poate fi datorata infiltrarii cu leucocite sau proliferarii celulelor rezidente glomerulare.

Proliferarea celulelor glomerulare rezidente este clasificata ca :

-          intracapilara sau endocapilara cand se refera la celulele endoteliale sau mesangiale

-          extracapilara cand se refera la celulele din spatiul Bowman.

Un « crescent » este o colectie de celule in forma de semiluna in spatiul Bowman compusa in mod obisnuit din celule epiteliale parietale proliferate si monocite infiltrante. Deoarece glomerulonefrita crescentica este asociata adeseori cu insuficienta renala care progreseaza rapid in saptamani – luni, termenul clinic de glomerulonefrita rapid progresiva si termenul morfopatologic de glomerulonefrita cu semilune sunt sinonime.

Glomerulonefrita « membranoasa » se refera la GN dominata de expansiunea MBG prin depozite imune.

Scleroza se refera la o crestere in cantitatea materialului extracelular nonfibrilar omogen cu aceeasi compozitie chimica si aspect ultrastructural ca si MBG si matrixul mesangial.

Acest proces este distinct de fibroza, care implica depozitarea de colagen tip I si III si este mai frecvent o consecinta a vindecarii semilunelor sau inflamatiei tubulointerstitiale.

Entitati clinicopatologice majore

Majoritatea glomerulopatiilor sunt clasificate si numite in functie de caracterele lor morfologice.

Glomerulopatiile inflamatorii majore sunt :

-          Glomerulonefrita proliferativa focala (numita proliferativa mesangiala daca celulele proliferate sunt predominant celule mesangiale)

-          Glomerulonefrita proliferativa difuza

-          Glomerulonefrita cu semilune.

Aceste boli se prezinta tipic cu un sediment urinar de tip « nefritic » activ caracterizat prin prezenta hematiilor, cilindrilor hematici, leucocitelor si proteinuriei subnefrotice de < 3 g / 24 h. Severitatea insuficientei renale variaza in functie de gradul de proliferare si necroza.

Tipurile majore morfologice care afecteaza bariera filtrarii glomerulare pentru proteine, adica MBG si celulele epiteliale viscerale sunt glomerulopatia membranoasa,  « boala cu leziuni minime » si glomeruloscleroza focala si segmentara. Aceste entitati se prezinta tipic cu  proteinurie de tip nefrotic de > 3 g / 24 h. si cateva hematii, leucocite sau cilindri celulari in sediment. Ca o consecinta a proteinuriei importante, sindromul nefrotic se asociaza cu hipoalbuminemie, edeme, hiperlipidemie si lipidurie.

Glomerulonefritele membrano – proliferative sunt leziuni hibride care prezinta o combinatie de trasaturi nefritice si nefrotice.

Afectarea glomerulara poate apare in diverse boli limitate la rinichi sau sistemice si este cauza majora a IRC uremice care necesita dializa si transplant.

Exista 5 posibilitati de manifestare clinica a glomerulopatiilor :

1.      Sindrom nefritic acut

2.      Glomerulonefrita rapid progresiva

3.      Sindrom nefrotic

4.      Anomalii asimptomatice ale sedimentului urinar: hematurie, proteinurie

5.      Glomerulonefrita cronica

Sindromul nefritic acut

Se coreleaza cu inflamatia glomerulara acuta. In forma sa cea mai dramatica, sindromul nefritic acut se caracterizeaza prin debut brusc (in zile sau saptamani) al IRA si oliguriei (< 400 ml urina / zi). Fluxul sanguin renal si RFG scad ca urmare a obstructiei lumenului capilar glomerular prin infiltrat cu celule inflamatorii si proliferarea celulelor glomerulare rezidente. Fluxul sanguin renal si RFG sunt compromise si mai mult prin vasoconstrictie intrarenala si contractia celulelor mesangiale care rezulta din dezechilibrul local intre substantele vasoconstrictoare – leucotrienele, factorul activator plachetar, tromboxanii, endotelina si substantele vasodilatatoare – NO, PGI₂ in microcirculatia renala.

Expansiunea volumului fluidului extracelular, edemele si HTA se dezvolta datorita alterarii RFG si reabsorbtiei tubulare crescute de Na si apa. Ca o rezultanta a alterarii peretelui capilar glomerular, analiza urinii releva tipic cilindri hematici, hematii dismorfice, leucocite si proteinurie subnefrotica de < 3,5 g / 24 h. (sediment urinar « nefritic »). Hematuria este adesea macroscopica.

Corespondentul patologic clasic al sindromului nefritic este GN proliferativa.

Proliferarea celulelor glomerulare se datoreza initial infiltratiei ghemului capilar glomerular cu neutrofile si monocite si subsecvent proliferarii endoteliului glomerular si celulelor mesangiale (proliferare endocapilara). In forma sa cea mai severa, sindromul nefritic se asociaza cu inflamatia acuta a majoritatii glomerulilor – GN difuza acuta. Cand este mai putin intinsa (< 50 % din glomeruli afectati) – GN proliferativa focala. In formele mai usoare de afectare nefritica, proliferarea celulara poate fi limitata la mezangiu – GN mezangioproliferativa.

            Glomerulonefrita rapid progresiva este corespondentul clinic al majoritatii inflamatiilor glomerulare subacute. Pacientii dezvolta IR in saptamani sau luni in asociere cu sediment urinar nefritic, proteinurie subnefrotica si oligurie variabila, hipervolemie, edeme si HTA.

            Corespondentul morfologic al GN rapid progresive este formarea de semilune care intereseaza majoritatea glomerulilor (GN cu semilune), acestea fiind leziuni semilunare in spatiul Bowman compuse din celule epiteliale parietale proliferate si monocite infiltrante (proliferare extracapilara).

            Semilunele se pot dezvolta concomitent cu GN proliferativa sau ca o complicatie a glomerulopatiei membranoase sau altei forme mai insidioase de inflamatie glomerulara.

            Sindromul nefritic acut si GNRP sunt o parte din GN proliferative mediate imunologic. Studii pe modele experimentale sugereaza ca sindromul nefritic acut si GND proliferative reprezinta un raspuns imun acut la o incarcare antigenica mare si brusca, in timp ce GNRP si GN cu semilune reprezinta un raspuns imun subacut la o sarcina antigenica mai mica, la indivizi susceptibili.

            La celalalt capat al spectrului, alterari imune cronice de grad scazut se prezinta cu IR lent progresiva sau hematurie asimptomatica in asociere cu GN focala proliferativa sau mezangioproliferativa.

            Biopsia renala ramane standardul de aur pentru diagnostic. Imunofluorescenta prin microscopie este utila in mod particular si identifica 3 patternuri majore de depozitare de Ig care definesc 3 categorii diagnostice mari :

1. Depozite granulare de Ig – o trasatura a GN cu complexe imune.
2. Depozite liniare de Ig de-a lungul MBG, caracteristica bolii cu anticorpi anti – MBG.
3. Saracia sau absenta Ig, tipica GN pauci-imune.

Majoritatea pacientilor (> 70 %) cu sindrom nefritic acut au GN cu complexe imune. GN pauci-imune sunt mai putin comune (< 30 %) iar boala anti-MBG este rara (<1 %).

La pacientii cu GNRP, GN cu CI si GN pauci-imune au prevalenta egala  ~  45 % fiecare, in timp ce boala anti-MBG reprezinta o minoritate de cazuri < 10 %.

3 markeri serologici anticipeaza cele gasite la IF prin microscopie in sindromul nefritic si GNRP si pot evidentia necesitatea biopsiei renale in cazurile clasice. Ele sunt nivelul C₃ seric si titrurile de anticorpi anti-MBG si ANCA (anticorpi citoplasmatici antineutrofile).

Rinichiul este gazda atacului imun in GN cu CI, majoritatea fiind initiate fie de formarea in situ a CI sau mai rar de atragerea in glomerul a CIC. Acesti pacienti au tipic hipocomplementemie – scade C₃ si CH₅₀ in 90 % din cazuri si serologie negativa anti-MBG si ANCA.

Glomerulul este tinta directa a atacului imun in boala anti-MBG, inflamatia glomerulara fiind initiata de un autoanticorp directionat impotriva unui autoantigen de 28 kDa situat pe lantul α₃ al colagenului tip IV. Aprox. 90-95 % din pacientii cu boala anti-MBG au autoanticorpi anti-MBG circulanti detectabili prin RIA. Nivelul complementului seric este normal si ANCA nu sunt detectati in mod obisnuit.

Patogeneza GN pauci-imune este inca neclara. Totusi majoritatea pacientilor au ANCA circulanti, implicand dereglarea imunitatii umorale. Prezenta leucocitelor mononucleare in glomeruli si saracia depozitelor glomerulare imune sugereaza ca mecanismele celulare sunt deasemenea implicate. Nivelul complementului seric este normal iar titrurile anti-MBG sunt de obicei negative in bolile renale asociate cu ANCA.

Glomerulonefritele cu complexe imune

1.      Pot fi idiopatice,

2.      Pot reprezenta un raspuns la un stimul antigenic cunoscut – ex. GN postinfectioasa sau

3.      Pot face parte dintr-o boala multisistemica cu CI – ex. LES, purpura Henoch-Schonlein, crioglobulinemia, endocardita bacteriana.

GN postinfectioasa este cea mai bine caracterizata GN primara cu CI.

Glomerulonefrita poststreptococica

Este prototipul GN postinfectioase si o cauza principala de sindrom nefritic acut.

Majoritatea cazurilor sunt sporadice desi boala poate surveni si epidemic.

GN apare in medie la 10 zile dupa faringita si la 2 saptamani dupa o infectie cutanata (impetigo) cu o tulpina nefritigena de streptococ beta-hemolitic de grup A.

Tulpinile nefritice cunoscute includ tipurile M 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57 si 60. Imunitatea pentru aceste tulpini estre specifica de tip si de lunga durata iar repetarea infectiei si nefrita sunt rare.

GN poststreptococica epidemica este mai frecvent intalnita la copii intre 2-6 ani cu faringita in timpul lunilor de iarna. Boala pare a scadea in frecventa, posibil datorita folosirii pe scara larga si mai prompta a antibioticelor.

GN poststreptococice in asociere cu infectiile cutanate survin de obicei in conditii de igiena personala precara sau suprainfectie streptococica a altor leziuni dermatologice.

Manifestarea clinica clasica a GN poststreptococice (GNPS) este sindromul nefritic cu IRA oligurica. Totusi, majoritatea pacientilor au forme mai usoare. Cazurile subclinice depasesc cazurile tipice de 4-10 ori in timpul epidemiilor.

Pacientii cu boala tipica prezinta hematurie macroscopica (urina rosie sau tulbure), cefalee si simptome generale ca anorexie, greata, varsaturi, stare de rau. Edemul capsulei renale poate cauza dureri lombare sau in flancuri.

Examenul fizic releva hipervolemie, edeme si HTA. Sedimentul urinar este nefritic, cu hematii dismorfice (denaturate), cilindri hematici, leucocite, ocazional cilindri leucocitari si proteinurie. Sub 5 % din pacienti dezvolta proteinurie de tip nefrotic. Ultima se poate manifesta numai cand nefrita acuta se rezolva si fluxul sanguin renal si RFG revin la normal. RAA coexistent este extrem de rar.

Creatinina serica este tipic crescuta la prezentare. Nivelurile serice de C₃ si CH₅₀ scad in timp de 2 saptamani in ~ 90 % din cazuri. Nivelul C₄ este normal, indicand activarea caii alterne a complementului. Nivelurile complementului revin la normal in mod obisnuit in 6-8 saptamani.

Nivelurile scazute persistente dupa aceasta perioada trebuie sa sugereze alta cauza, ca prezenta unui factor C₃ nefritic (GNMP).

Majoritatea pacientilor (>75%) au hipergamaglobulinemie tranzitorie si crioglobulinemie mixta. Infectia streptococica din antecedente poate fi inca evidenta sau se poate rezolva fie spontan, fie ca raspuns la terapia antibiotica.

Majoritatea pacientilor (>90%) au anticorpi circulanti impotriva exoenzimelor streptococice ca antistreptolizina O (ASLO), antideoxiribonucleaza B (anti DNA-za B), antistreptokinaza (anti SK-aza), antinicotiniladenindinucleotidaza (anti NAD-aza) si antihialuronidaza (AH-aza). ASLO, anti DNA-za B, anti NAD-aza si AH-aza sunt cele mai utile dupa infectia faringiana, in timp ce anti DNA-za B si AH-aza sunt indicatori mai sensibili ai infectiei cutanate streptococice.

Titrurile anticorpilor tind sa creasca dupa 7 zile, cu maxim dupa 1 luna si nivelurile se intorc la normal dupa 3-4 luni. Aceste teste sunt relativ specifice, cu o rata fals pozitiva de < 5 %. Terapia antibiotica precoce poate preveni dezvoltarea unui raspuns anticorpic.

GNAPS este diagnosticata de obicei pe date clinice si serologice, fara a se recurge la biopsia renala, mai ales la copii cu istoric tipic.

Leziunea caracteristica la M.O. este GN difuza proliferativa. Semilunele sunt rare iar afectarea extraglomerulara este de obicei usoara.

Microscopia cu IF releva depozitarea difuza granulara de Ig G si C₃, dand aspectul de « cer instelat ». Depozitarea de Ig mai extinsa pe peretele capilar glomerular (tip « ghirlanda ») este asociata cu un prognostic mai prost.

Trasatura caracteristica la M.E. este prezenta depozitelor imune mari electronodense in ariile subendoteliala, subepiteliala si mezangiala. Probabil ca reactia inflamatorie acuta este initiata, in mare parte, de depozitele subendoteliale si mezangiale, care activeaza complementul si declanseaza recrutarea leucocitelor si injuria glomerulara. Depozitele subepiteliale pot fi mai importante la M.E. probabil deoarece depozitele subendoteliale si mezangiale sunt epurate mai eficient de fagocitele invadante. Depozitele imune subepiteliale extensive sau « humps » par a fi asociate cu proteinurie mai grava, fiind juxtapuse barierei FG pentru proteine.

Tratament

Tratamentul GNPS se centreaza pe eliminarea infectiei streptococice cu antibiotice si instituirea terapiei suportive pana la rezolutia spontana a inflamatiei glomerulare.

Pacientii pastreaza repaus la pat in timpul fazei inflamatorii acute. Agentii antihipertensivi si diureticele sunt folosite pentru controlul volumului fluidului extracelular si TA.

Dializa este rareori necesara pentru controlul hipervolemiei sau sindromului uremic. GNPS are un prognostic excelent si rar cauzeaza IRC. Hematuria microscopica poate persista 1 an dupa episodul acut dar eventual se rezolva. La copii de regula este o recuperare completa iar adultii ocazional pot ramane cu alterare renala reziduala.

Boala cu anticorpi anti-MBG

Este o boala autoimuna in care autoanticorpi orientati impotriva colagenului de tip IV induc GNRP si GN cu semilune. Sindromul nefritic acut este rar. Intre 50-70 % din pacienti au hemoptizii. Complexul clinic de nefrita anti-MBG si hemoptizii constituie sindromul Goodpasture.

Boala anti-MBG este o boala rara de etiologie necunoscuta cu o incidenta anuala de 0,5 la 1 million. Exista o incidenta bimodala. Pacientii cu sindrom Goodpasture sunt tipic barbati tineri (5-40 ani ; raport B:F = 6:1). In contrast, pacientii care se prezinta in timpul celui de al 2-lea varf  in decada a 6-a rar sufera hemoptizii si au o distributie pe sexe aproape egala.

Antigenul tinta este o componenta a domeniului noncolagen (NCI) al lantului α₃ al colagenului de tip IV, acesta fiind exprimat preferential in MB glomerulara si alveolara pulmonara. Triggerul pentru pierderea self-tolerantei la acest antigen Goodpasture nu a fost inca bine definit. O predispozitie genetica este sugerata de o asociere cu HLA-DRw2 si ocazional aparitia la gemeni identici. Pacientii cu hemoragii pulmonare probabil sunt fumatori de tigarete si care au suferit o infectie recenta de tract respirator superior sau expunere la solventi volatili de hidrocarbon. Aceste observatii sugereaza ca diverse insulte asupra MB alveolare pot furniza antigeni Goodpasture sechestrati anterior pentru interactiunea cu autoanticorpi circulanti. Nu este clar daca unii factori de mediu declanseaza deasemenea debutul nefritei. Legarea anticorpilor anti-MBG de MBG induce activarea complementului , recrutarea leucocitelor, GN proliferativa necrotizanta, ruperea peretelui capilar glomerular, patrunderea fibrinei in spatiul Bowman si formarea semilunelor. O secventa similara a evenimentelor in plaman duce la ruperea peretelui capilar alveolar si hemoragie pulmonara.

Boala anti-MBG prezinta tipic hematurie, sediment urinar nefritic, proteinurie subnefrotica si IR rapid progresiva in saptamani cu sau fara hemoragie pulmonara. Cand apare hemoragia pulmonara, de obicei precede nefrita cu saptamani sau luni. HTA este neobisnuita si apare la < 20 % din cazuri.

Markerul serologic diagnostic sunt anticorpii circulanti anti-MBG cu o specificitate pentru domeniul NCI al lantului α 3 al colagenului de tip IV. Anticorpii anti-MBG sunt detectati in serul a > 90 % din pacientii cu nefrita anti-MBG prin RIA specifica. Daca RIA nu este posibila, anticorpii circulanti anti-MBG pot fi detectati la 60-80 % din pacienti prin IF indirecta. Nivelul complementului este normal. Aprox. 20 % din pacienti au titruri joase de ANCA, de obicei un ANCA perinuclear. Ocazional pacientii au ANCA citoplasmatic pozitiv.

Biopsia renala este standardul de aur pentru diagnosticul nefritei anti-MBG. Patternul morfologic tipic la M.O. este GN difuza proliferativa cu leziuni focale necrotizante si semilune la > 50 % din glomeruli (GN cu semilune). Microscopia cu imunofluorescenta releva depozite liniare de IgG de-a lungul MBG asemanatoare cu coastele. C3 este prezent in aceeasi distributie la 70 % din pacienti. Depozitele importante de IgG de-a lungul MB tubulare si inflamatia tubulointerstitiala sunt gasite ocazional. M.E. releva modificari nespecifice fara depozite imune.

Tratament

Inainte de introducerea terapiei imunosupresive, > 80 % din pacientii cu nefrita anti-MBG dezvoltau IRC terminala in decurs de un an, si multi pacienti mureau prin hemoragie pulmonara sau complicatii ale uremiei. Odata cu folosirea precoce si agresiva a plasmaferezei, glucocorticoizilor, ciclofosfamidei si azatioprinei supravietuirea pacientilor s-a imbunatatit dramatic. In general plasmafereza de urgenta se face zilnic sau in zile alternative pana ce anticorpii anti-MBG nu mai sunt detectati in circulatie (de obicei 1-2 saptamani). Prednisonul (1mg/kg pe zi) se incepe simultan, in combinatie cu ciclofosfamida (2-3 mg/kg pe zi) sau azatioprina (1-2 mg/kg pe zi) pentru a suprima sinteza noua de anticorpi anti-MBG. Viteza initierii terapiei este un determinant critic al prognosticului. Supravietuirea la 1 an atinge 90 % daca tratamentul este inceput inainte ce creatinina serica depaseste 5 mg/dl si scade la 10 % daca IR este mai avansata. Pacientii care necesita dializa la prezentare rareori recupereaza functia renala. Titrurile anticorpilor anti-MBG sunt monitorizate pentru a evalua raspunsul la terapie. Recaderile nu sunt neobisnuite si sunt deseori anuntate prin cresterea titrului anticorpilor. La pacientii cu IRC in stadiu uremic, transplantul renal este o alternativa viabila. Recurenta nefritei anti-MBG in allogrefa este foarte rara daca titrul anticorpilor anti-MBG au fost negative timp de 2-3 saptamani inainte de transplant.

Glomerulonefrita pauci-imuna

GN majore pauci-imune sunt GN cu semilune idiopatica limitata la rinichi, poliarterita nodoasa microscopica si granulomatoza Wegener. GNRP este mai frecvent intalnita decat sindromul nefritic acut iar morfopatologia obisnuita este GN necrotizanta cu semilune care afecteaza > 50 % din glomeruli. Prezenta ANCA circulanti la majoritatea pacientilor sugereaza ca aceste entitati sunt spectrul unei singure boli.

GN cu semilune idiopatica limitata la rinichi

Sunt mai frecvente la varsta medie si mai inaintata si are o preponderenta masculina. Pacientii prezinta tipic GNRP, sindromul nefritic fiind rar. ANCA, de obicei IgG perinuclear cu specificitate pentru mieloperoxidaza sunt detectati la 70-90 % din pacienti. VSH si PCR pot fi crescute. Nivelul C3 este tipic normal si CIC, crioglobulinele si anticorpii anti-MBG nu sunt detectati. Majoritatea pacientilor au semilune la M.O., adesea asociata cu GN necrotizanta. Depozitele imune sunt reduse sau absente. Microscopia cu IF releva depozite abundente de fibrina cu semilune. Majoritatea cazurilor sunt tratate agresiv cu glucocorticoizi, cu sau fara ciclofosfamida sau azatioprina.